Pekka Kuusisto aloitti viulunsoiton opinnot 3-vuotiaana Itä-Helsingin musiikkiopistossa Géza Szilvayn johdolla. Vuonna 1985 hän siirtyi Sibelius-Akatemiaan Tuomas Haapasen oppilaaksi ja on täydentänyt opintojaan 1992-1996 Bloomingtonissa Indianan yliopistossa Miriam Friedin ja Paul Bissin oppilaana.
Carl Nielsen-kilpailuissa hän sijoittui kolmanneksi 1992. Kuopion viulukilpailun voitto tuli 1995 samoin kuin Jean Sibelius-viulukilpailun voitto ensimmäisenä suomalaisena saman vuoden marraskuussa. Tällöin Pekka Kuusisto sai myös erikoispalkinnon Sibeliuksen viulukonserton parhaasta esityksestä.
Pekka Kuusisto on suomalaisten sinfoniaorkestereiden säännöllinen solistivieras.
Tällä hetkellä hän viuluineen vierailee merkittävien orkestereiden solistina maailmanlaajuisesti (mm. Australian kamariorkesterin, City of London Sinfonian, Leipzigin Gewandhaus-orkesterin, Ulster Orchestran Malmön sinfoniaorkesterin ja Bremenin Filharmonian konserteissa).
Pekka Kuusisto on eri kamariorkestereiden johtaja-solisti; esim. Virtuosi di Kuhmo, Tapiolan Sinfonietta (taiteellinen yhteistyö syksystä 2006 lähtien) sekä Australian Chamber Orchestra. Kamarimuusikkona Pekka Kuusisto on esiintynyt säännöllisesti pianotaiteilija Raija Kerpon kanssa; he ovat soittaneet resitaaleja eri puolilla Suomea sekä debytoineet mm. Bergenissä, Lontoon Wigmore Hallissa, Pariisin Chateletissa ja Bremenissä. Pianotaiteilija Olli Mustosen kanssa Pekka Kuusisto on konsertoinut Lincoln Centerissä New Yorkissa. Pianisti Heini Kärkkäisen kanssa levytetyn Sibelius-viulu-pianomusiikin myötä duo on konsertoinut ahkerasti.
Vuodesta 1999 vuoteen 2006 Pekka Kuusisto on toiminut Tuusulanjärven kamarimusiikkijuhlien ja Järvenpään Sibelius-viikon taiteellisena johtajana yhdessä veljensä Jaakon kanssa; Sibelius-viikoilla vuoteen 2002 saakka.
Helmikuussa 2008 Pekka Kuusisto palkittiin 50 000 euron suuruisella Väinö Tanner-palkinnolla. Perusteluna mainittiin mm. Pekka Kuusiston musiikin rajojen ylittäminen sekä avoin ja ennakkoluuloton suhtautuminen kaikkeen hyvään musiikkiin.
Pekan isä Ilkka Kuusisto johdatti poikansa varhain esim. jazzin pariin. Pekka Kuusisto debytoi tällä saralla 5-vuotiaana Isänsä ja Teppo Hauta-ahon muodostamassa triossa Pori jazzissa. Kouluikäisenä Pekka oli mm. UMOn solistivieras.
Palattuaan Yhdysvalloista 1997, Pekka Kuusisto tutustui Tatu Fercheriin, Marzi Nymaniin ja Zarkus Poussaan. Syntyi bändi nimeltään Hemma Beast.
Vuosituhannen vaihteesta asti Pekalle on ollut tärkeä soittokumppani pianisti Anna-Mari Kähärä. He perustivat yhtyeen The Luomu Players. Johanna Juholan kanssa hän on muodostanut duon Kraft.
Pekka Kuusisto on myös vieraillut paljon RinneRadion, samoin Trio Töykeiden projekteissa.
